"Dorohedoro" spielt in einer dystopischen Welt, die in zwei voneinander getrennte Realitäten unterteilt ist: die schmutzige, von Armut und Gewalt geprägte Stadt Hole und die magische Dimension der Zauberer. Die Zauberer nutzen ihre magischen Fähigkeiten, um Experimente an den Bewohnern von Hole durchzuführen, was zu grotesken Mutationen und Chaos führt. Der Protagonist, Caiman, ist ein reptilienköpfiger Mann, der in Hole lebt und nach den Ursachen seiner Verwandlung sucht. Er wird von seiner Freundin Nikaido unterstützt, einer starken und entschlossenen Kampfsportlerin, die ein Restaurant betreibt.

Caimans Hauptziel ist es, den Zauberer zu finden, der für seine Transformation verantwortlich ist, und seine ursprüngliche Gestalt wiederzuerlangen. Dabei tötet er Zauberer und untersucht ihre Körper, um Hinweise zu finden. Seine Suche führt ihn in Konflikt mit der mächtigen Zaubererorganisation "En", die von dem rätselhaften und skrupellosen Zauberer En angeführt wird. En ist ein charismatischer, aber gefährlicher Anführer, der von seinen Untergebenen, darunter die loyalen Zauberer Shin und Noi, unterstützt wird.

Parallel zu Caimans Geschichte wird die Welt der Zauberer erkundet, die von Machtkämpfen, Intrigen und einer komplexen Hierarchie geprägt ist. Die Zauberer nutzen magische Pilze, um ihre Kräfte zu verstärken, und sind in verschiedene Familien und Fraktionen unterteilt. Eine zentrale Figur ist Ebisu, eine junge Zauberin, die nach einem missglückten Experiment in Hole ihren Verstand verliert und sich auf eine bizarre Reise der Selbstfindung begibt.

Die Handlung ist durch eine Mischung aus düsterem Humor, grotesker Gewalt und surrealen Elementen gekennzeichnet. Die Beziehungen zwischen den Charakteren sind komplex und oft von Loyalität, Verrat und unerwarteten Allianzen geprägt. Caimans Vergangenheit bleibt lange Zeit rätselhaft, und seine Suche nach Antworten führt zu immer mehr Fragen über die Natur der Magie, die Grenzen zwischen den Welten und die Identität der beteiligten Charaktere.

Die Serie verbindet Action, Mystery und Fantasy-Elemente und präsentiert eine einzigartige, düstere Atmosphäre, die von einer Vielzahl skurriler und unvergesslicher Charaktere bevölkert wird. Die Handlung entwickelt sich durch eine Reihe von Rückblenden und Perspektivwechseln, die die Hintergründe der Figuren und die Zusammenhänge zwischen Hole und der Welt der Zauberer allmählich enthüllen.