"Gregory Horror Show: The Second Guest" ist eine Anime-Serie, die in einer surrealen und unheimlichen Welt spielt, die von seltsamen und oft bedrohlichen Charakteren bevölkert wird. Die Handlung dreht sich um einen namenlosen Protagonisten, der in einem mysteriösen Hotel namens Gregory House strandet. Der Besitzer des Hotels, Gregory, ein skurriler und unheimlicher Mäusemann, erklärt dem Gast, dass er das Hotel nur verlassen kann, wenn er bestimmte Aufgaben erfüllt. Diese Aufgaben beinhalten das Sammeln von "Seelen", die von den anderen Bewohnern des Hotels bewacht werden.

Jeder Bewohner des Gregory House hat eine einzigartige und oft bizarre Persönlichkeit, die sich in ihren Ängsten, Obsessionen und Macken widerspiegelt. Zu den Charakteren gehören unter anderem Catherine, eine eitle und manipulativ Frau, die sich ständig um ihr Aussehen sorgt, und James, ein ängstlicher und paranoider Mann, der von der Angst vor Dieben und Einbrechern besessen ist. Der Protagonist muss sich mit diesen Charakteren auseinandersetzen, um an ihre Seelen zu gelangen, was oft zu unvorhersehbaren und beunruhigenden Situationen führt.

Die Serie ist in kurze Episoden unterteilt, die jeweils eine eigenständige Geschichte erzählen, aber in die übergeordnete Handlung eingebettet sind. Die Atmosphäre ist düster und surreal, mit einer Mischung aus Horror, schwarzem Humor und psychologischen Elementen. Die Handlung entwickelt sich langsam, wobei der Protagonist immer tiefer in die seltsame Welt des Gregory House eintaucht und die wahren Absichten von Gregory und den anderen Bewohnern hinterfragt.

Die Charaktere sind oft symbolisch und repräsentieren verschiedene Aspekte der menschlichen Psyche, was der Serie eine zusätzliche Tiefe verleiht. Die Interaktionen zwischen dem Protagonisten und den Bewohnern des Hotels sind oft von Spannung und Unbehagen geprägt, da die Aufgaben, die er erfüllen muss, oft moralisch fragwürdig oder gefährlich sind. Die Serie endet mit einem offenen Finale, das Raum für Interpretationen lässt und die Zuschauer mit einer Mischung aus Unbehagen und Faszination zurücklässt.