"Guilty Crown" spielt in einer dystopischen Zukunft Japans, die nach einer globalen Katastrophe, bekannt als die "Apokalypse-Virus-Pandemie", von einer autoritären Organisation namens GHQ kontrolliert wird. Die Handlung beginnt im Jahr 2039, als der 17-jährige Schüler Shu Oma zufällig auf eine mysteriöse Waffe namens "Void" stößt. Diese Waffe ermöglicht es ihm, die inneren Seelen von Menschen in Form von Waffen zu materialisieren. Shu wird in einen Konflikt zwischen der Widerstandsgruppe "Funeral Parlor" und der GHQ hineingezogen, als er Inori Yuzuriha, eine Sängerin und Mitglied der Widerstandsgruppe, rettet.

Shu erfährt, dass die "Void"-Fähigkeit mit dem "Königsgen" verbunden ist, einer mysteriösen Macht, die ihm die Kontrolle über die Voids anderer Menschen verleiht. Funeral Parlor, angeführt von Gai Tsutsugami, kämpft gegen die GHQ, um Japans Unabhängigkeit wiederherzustellen. Shu schließt sich der Gruppe an, obwohl er zunächst zögert, Verantwortung zu übernehmen. Im Laufe der Serie wird deutlich, dass die GHQ von einem mächtigen Wissenschaftler namens Shuichiro Keido geleitet wird, der hinter dem Apokalypse-Virus und anderen geheimen Experimenten steckt.

Die Beziehung zwischen Shu und Inori entwickelt sich zentral, da Inori eine Schlüsselrolle in der Entstehung des Apokalypse-Virus spielt. Sie ist ein "Void-Genom", eine künstliche Lebensform, die geschaffen wurde, um das Virus zu kontrollieren. Shu muss sich mit seiner wachsenden Macht und den moralischen Dilemmata auseinandersetzen, die mit der Nutzung der Voids anderer Menschen verbunden sind. Gleichzeitig wird er mit den dunklen Geheimnissen seiner eigenen Vergangenheit konfrontiert, einschließlich der Verbindung zu seinem verstorbenen Vater, der an der Entwicklung des Apokalypse-Virus beteiligt war.

Die Handlung nimmt eine dramatische Wendung, als Gai, der zunächst als charismatischer Anführer von Funeral Parlor auftritt, seine wahren Absichten offenbart. Er strebt danach, die Welt zu zerstören und neu zu erschaffen, um die Fehler der Vergangenheit zu korrigieren. Shu muss sich zwischen seiner Loyalität zu Funeral Parlor und seinem Wunsch, Inori zu schützen, entscheiden. Der Konflikt gipfelt in einem finalen Kampf, bei dem Shu seine Macht nutzt, um die Welt vor der vollständigen Zerstörung zu bewahren.

Die Serie thematisiert Themen wie Macht, Verantwortung, Identität und die Konsequenzen wissenschaftlicher Experimente. Die Charaktere sind in komplexe moralische Grauzonen eingebettet, und die Handlung ist geprägt von politischen Intrigen, persönlichen Tragödien und emotionalen Konflikten. "Guilty Crown" bietet eine Mischung aus Action, Science-Fiction und Drama, die von einer intensiven und oft düsteren Atmosphäre geprägt ist.