"Final Fantasy VII: Advent Children" spielt zwei Jahre nach den Ereignissen des ursprünglichen Spiels "Final Fantasy VII". Die Handlung dreht sich um Cloud Strife, einen ehemaligen Söldner, der sich nun in Midgar niederlässt und ein ruhiges Leben führt. Die Welt hat sich von den Verwüstungen durch Sephiroth und der Shinra Corporation erholt, doch eine mysteriöse Krankheit namens Geostigma bedroht die Überlebenden. Diese Krankheit befällt vor allem Kinder und steht im Zusammenhang mit dem Lifestream, der Lebensenergie des Planeten.

Cloud wird von Kadaj, Loz und Yazoo kontaktiert, drei Mitglieder der Gruppe "Remnants of Sephiroth", die den verstorbenen Sephiroth wiederbeleben wollen. Sie entführen Kinder, darunter auch Denzel, einen Jungen, den Cloud und Tifa bei sich aufgenommen haben. Die Remnants suchen nach der "Mutter", einer mysteriösen Entität, die sie mit Jenova, der außerirdischen Kreatur, die Sephiroths Machtquelle war, in Verbindung bringen.

Während Cloud versucht, die Kinder zu retten, kämpft er auch mit seinen eigenen Schuldgefühlen und der Last seiner Vergangenheit. Er wird von Freunden wie Tifa, Barret, Yuffie, Cid und Vincent unterstützt, die ihm helfen, die Remnants zu stoppen. Im Verlauf der Geschichte enthüllt sich, dass die "Mutter" tatsächlich die Überreste von Jenova sind, die von den Remnants benutzt werden, um Sephiroth wiederzuerwecken.

In einem epischen Finale kommt es zu einem Kampf zwischen Cloud und Sephiroth, der durch die Macht der Remnants wiedergeboren wurde. Cloud besiegt Sephiroth erneut, diesmal mit der Unterstützung des Geistes von Aerith, einer verstorbenen Freundin, die eine zentrale Rolle im ursprünglichen Spiel spielte. Nach dem Sieg wird das Geostigma durch den Lifestream geheilt, und Cloud findet Frieden mit seiner Vergangenheit, während er sich um die Kinder kümmert und sein Leben neu ordnet.