"Golden Kamuy" spielt in der späten Meiji-Ära Japans, kurz nach dem Russisch-Japanischen Krieg. Die Handlung dreht sich um den ehemaligen Soldaten Saichi Sugimoto, der aufgrund seiner Unverwundbarkeit im Krieg den Spitznamen "Sugimoto der Unsterbliche" trägt. Auf der Suche nach Gold, um die medizinische Behandlung seiner verstorbenen Freundin zu finanzieren, stößt Sugimoto auf eine Karte, die zum Schatz der Ainu führt, einem indigenen Volk Hokkaidōs. Dieser Schatz besteht aus einer großen Menge Gold, das von einem Gruppen von Sträflingen gestohlen und versteckt wurde. Die Karte ist in Form von Tätowierungen auf der Haut der Sträflinge verborgen, die nach ihrer Flucht aus dem Gefängnis verstreut sind.

Um den Schatz zu finden, verbündet sich Sugimoto mit Asirpa, einer jungen Ainu-Jägerin, deren Vater von den Sträflingen getötet wurde. Asirpa besitzt umfangreiche Kenntnisse über die Natur, die Jagd und die Kultur der Ainu, die für die Schatzsuche unerlässlich sind. Gemeinsam reisen sie durch die raue Landschaft Hokkaidōs, sammeln die Tätowierungen und entdecken dabei die reiche Kultur und Geschichte der Ainu.

Parallel dazu verfolgen andere Parteien densetben Schatz, darunter die 7. Division der japanischen Armee unter der Führung von Leutnant Tsurumi, der seine eigenen politischen und persönlichen Ziele verfolgt. Tsurumi ist ein manipulativer und charismatischer Anführer, der eine Gruppe von ehemaligen Soldaten und Sträflingen um sich schart. Auch andere Sträflinge, die die Tätowierungen tragen, haben ihre eigenen Pläne und Ambitionen, was zu Konflikten und Allianzen führt, die sich ständig verschieben.

Die Handlung ist geprägt von einer Mischung aus historischen Elementen, Abenteuer, Action und einer tiefgründigen Darstellung der Ainu-Kultur. Die Charaktere sind vielschichtig und oft moralisch ambivalent, was die Dynamik zwischen ihnen komplex und spannend macht. Die Suche nach dem Schatz wird zu einer Reise, die nicht nur physische Herausforderungen, sondern auch ethische und emotionale Konflikte mit sich bringt.