"Kaiju No. 8" spielt in einer Welt, in der Japan regelmäßig von riesigen Monstern, den sogenannten Kaiju, heimgesucht wird. Um diese Bedrohung zu bekämpfen, wurde die Japanische Verteidigungsstreitmacht gegen Kaiju (JDSK) gegründet. Die Handlung dreht sich um Kafka Hibino, einen Mann in seinen Dreißigern, der seit seiner Kindheit davon träumt, der JDSK beizutreten und Kaiju zu bekämpfen. Nachdem er jedoch im Laufe der Jahre immer wieder an den Aufnahmeprüfungen scheiterte, arbeitet er stattdessen in einem Unternehmen, das sich auf die Beseitigung von Kaiju-Leichen spezialisiert hat.

Eines Tages wird Kafka während einer Routinearbeit von einem kleinen Kaiju angegriffen, das in seinen Körper eindringt und ihn in einen menschlichen Kaiju verwandelt. Diese Verwandlung verleiht ihm übermenschliche Kräfte, macht ihn aber gleichzeitig zu einer potenziellen Bedrohung für die JDSK. Kafka beschließt, seine neue Kraft zu nutzen, um seinen Traum zu verwirklichen und der JDSK beizutreten, während er gleichzeitig versucht, seine wahre Identität geheim zu halten. Unterstützt wird er dabei von seiner Kollegin Mina Ashiro, die mittlerweile eine hochrangige Offizierin der JDSK ist, und seinem jüngeren Kollegen Reno Ichikawa, der ebenfalls davon träumt, Kaiju zu bekämpfen.

Die Serie thematisiert Kafkas Kampf, seine Menschlichkeit zu bewahren, während er sich mit den Herausforderungen seiner neuen Existenz auseinandersetzt. Gleichzeitig wird die JDSK mit immer stärkeren und intelligenter werdenden Kaiju konfrontiert, was die Spannung und die Gefahr für die Menschheit erhöht. Die Handlung verbindet Action, Drama und Science-Fiction-Elemente, während sie die persönlichen Beziehungen und Entwicklungen der Charaktere in den Vordergrund stellt.