"High-Rise Invasion" spielt in einer surrealen Welt, in der sich die Protagonistin Yuri Honjō plötzlich auf den Dächern hoher Gebäude wiederfindet. Diese Welt besteht aus endlosen Hochhäusern, die durch Brücken miteinander verbunden sind. Yuri ist nicht allein – andere Menschen sind ebenfalls in dieser Umgebung gefangen und müssen um ihr Überleben kämpfen. Die Bedrohung geht von maskierten Figuren aus, die als "Masked Men" bekannt sind. Diese maskierten Angreifer verfolgen die Gefangenen und töten sie oft auf grausame Weise. Yuri muss sich ihren Ängsten stellen und lernen, in dieser gefährlichen Umgebung zu überleben.

Im Laufe der Geschichte trifft Yuri auf andere Überlebende, darunter ihren Bruder Rika Honjō, der ebenfalls in dieser Welt gefangen ist. Zusammen versuchen sie, den Sinn und die Regeln dieser mysteriösen Umgebung zu verstehen. Es stellt sich heraus, dass die Welt von einem mysteriösen "Gott" kontrolliert wird, der die Menschen in tödliche Spiele zwingt. Die Teilnehmer müssen entweder andere töten oder selbst sterben, um weiterzukommen. Yuri weigert sich jedoch, sich den Regeln zu unterwerfen, und sucht nach einem Weg, die Welt zu verlassen, ohne ihre Menschlichkeit zu opfern.

Die Handlung wird durch eine Reihe von Charakteren bereichert, die jeweils ihre eigenen Motive und Hintergründe haben. Dazu gehören Mayuko Nise, eine ehemalige Schülerin, die Yuri unterstützt, und Sniper Mask, ein maskierter Angreifer, der eine komplexe Rolle in der Geschichte spielt. Die Dynamik zwischen den Charakteren und ihre Entscheidungen unter extremem Druck bilden einen zentralen Aspekt der Handlung. Die Serie kombiniert Action, psychologische Spannung und übernatürliche Elemente, während sie die moralischen Dilemmata der Charaktere in einer lebensfeindlichen Umgebung erforscht.