"Megalobox" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der das Boxen durch den Einsatz von mechanischen Exoskeletten, sogenannten "Gear", revolutioniert wurde. Diese Technologie ermöglicht es den Kämpfern, ihre physischen Grenzen zu überschreiten, und hat den Sport in eine spektakuläre, aber auch brutale Unterhaltungsform verwandelt. Die Handlung konzentriert sich auf Joe, einen obdachlosen Underground-Boxer, der ohne offizielle Lizenz in illegalen Kämpfen antritt. Joe lebt in den Slums und kämpft ums Überleben, während er seine Identität hinter einer Maske verbirgt.

Als der berühmte Boxchampion Yuri, der als unbesiegbar gilt, eine offene Herausforderung für das prestigeträchtige Turnier "Megalonia" ausspricht, sieht Joe die Chance, sein Schicksal zu ändern. Um teilnehmen zu können, benötigt er jedoch eine offizielle Lizenz und ein Gear. Mit der Hilfe seines Managers Nanbu, eines ehemaligen Trainers, der aufgrund von Schulden und persönlichen Fehlern in der Unterwelt gelandet ist, beginnt Joe seinen Weg nach oben. Nanbu, der zunächst nur aus Eigeninteresse handelt, entwickelt im Laufe der Serie eine tiefere Verbindung zu Joe und unterstützt ihn bei seinem Ziel, Yuri herauszufordern.

Joe tritt unter dem Pseudonym "Gearless Joe" an, da er sich weigert, ein Gear zu verwenden, und stattdessen auf seine natürliche Stärke und Geschicklichkeit setzt. Diese Entscheidung macht ihn zu einem Underdog und zieht die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit auf sich. Während des Turniers trifft Joe auf verschiedene Gegner, die jeweils ihre eigenen Motive und Hintergründe haben. Die Kämpfe sind nicht nur physische Herausforderungen, sondern auch psychologische Auseinandersetzungen, die Joes Entschlossenheit und seinen Willen testen.

Parallel dazu wird die Beziehung zwischen Joe und Sachio, einem jungen Waisenjungen, der sich um eine Gruppe von Kindern kümmert, vertieft. Sachio sieht in Joe eine Vaterfigur und unterstützt ihn, während Joe durch diese Verbindung eine neue Perspektive auf sein Leben gewinnt. Die Serie thematisiert auch die soziale Ungleichheit zwischen den wohlhabenden Bürgern, die in der geschützten "Gated City" leben, und den Bewohnern der Slums, die ums Überleben kämpfen.

Im Finale steht Joe Yuri gegenüber, einem Gegner, der nicht nur physisch überlegen ist, sondern auch eine tiefe philosophische Haltung zum Boxen und zum Leben vertritt. Der Kampf zwischen den beiden ist nicht nur ein sportlicher Wettbewerb, sondern auch eine Konfrontation ihrer Weltanschauungen. "Megalobox" erzählt eine Geschichte über Entschlossenheit, Selbstfindung und den Kampf gegen gesellschaftliche Ungerechtigkeit, eingebettet in eine actionreiche und emotional packende Handlung.