"Resident Evil: Degeneration" ist ein CGI-animierter Film, der im Universum der "Resident Evil"-Reihe angesiedelt ist. Die Handlung spielt sieben Jahre nach den Ereignissen in Raccoon City und verbindet Elemente aus den Videospielen mit einer eigenständigen Geschichte. Der Film beginnt mit einem Terroranschlag auf den Flughafen von Harvardville, bei dem ein Flugzeug in das Terminalgebäude stürzt. Die Überlebenden, darunter Claire Redfield, eine bekannte Figur aus der Serie, werden inmitten des Chaos mit einer erneuten Ausbreitung des T-Virus konfrontiert.

Claire, die als Mitglied der Hilfsorganisation TerraSave tätig ist, versucht, die Situation zu kontrollieren und die Überlebenden zu schützen. Währenddessen trifft Leon S. Kennedy, ein weiterer Protagonist aus den Spielen, ein, der als Spezialagent der US-Regierung entsandt wird, um die Krise zu bewältigen. Leon und Claire arbeiten zusammen, um die Ursache des Virusausbruchs zu ermitteln und weitere Katastrophen zu verhindern.

Im Laufe der Handlung wird deutlich, dass der Terroranschlag Teil eines größeren Plans ist, der von einer mysteriösen Gruppe orchestriert wird. Diese Gruppe hat Verbindungen zu einem ehemaligen Wissenschaftler, der an der Entwicklung des T-Virus beteiligt war. Die Handlung vertieft sich in die moralischen und ethischen Fragen rund um die Verwendung biologischer Waffen und die Verantwortung der Wissenschaft.

Ein zentraler Konflikt entsteht, als sich herausstellt, dass der Wissenschaftler selbst infiziert wurde und sich in ein biotechnologisches Waffe verwandelt hat. Leon und Claire müssen nicht nur gegen die infizierten Kreaturen kämpfen, sondern auch gegen die Bedrohung, die von diesem mutierten Wesen ausgeht. Der Film erreicht seinen Höhepunkt in einem intensiven Showdown, bei dem die Protagonisten ihre Fähigkeiten und ihren Mut unter Beweis stellen müssen, um die Katastrophe zu verhindern.

Die Charaktere Claire Redfield und Leon S. Kennedy stehen im Mittelpunkt der Handlung, wobei ihre Beziehung und ihre gemeinsame Vergangenheit in Raccoon City eine Rolle spielen. Weitere Nebenfiguren, darunter Regierungsbeamte und Mitglieder der Terrorgruppe, tragen zur Komplexität der Handlung bei. Der Film bleibt eng mit dem "Resident Evil"-Universum verbunden, indem er bekannte Elemente wie das T-Virus, biotechnologische Waffen und die Bedrohung durch Zombies und mutierte Kreaturen aufgreift.