"A Certain Magical Index II" setzt die Handlung der ersten Staffel fort und vertieft die komplexe Welt, in der Wissenschaft und Magie aufeinandertreffen. Die Geschichte spielt in der futuristischen Stadt Academy City, einem Ort, der für seine fortschrittliche Technologie und die Entwicklung von Esper-Fähigkeiten bekannt ist. Der Protagonist Touma Kamijou, ein Schüler mit der Fähigkeit, übernatürliche Kräfte zu negieren, steht erneut im Mittelpunkt des Geschehens. Seine rechte Hand, der "Imagine Breaker", macht ihn zu einer Schlüsselfigur in Konflikten zwischen magischen und wissenschaftlichen Fraktionen.

Die Handlung beginnt mit der Ankunft einer neuen Schülerin, Index, die eine junge Nonne und Bewahrerin von 103.000 magischen Grimoires ist. Touma wird in eine Reihe von Ereignissen verwickelt, die sowohl magische als auch wissenschaftliche Bedrohungen beinhalten. Dabei trifft er auf verschiedene Fraktionen, darunter die römisch-katholische Kirche, die anglikanische Kirche und Organisationen innerhalb von Academy City. Jede Gruppe verfolgt ihre eigenen Ziele, was zu komplexen Konflikten führt.

Ein zentraler Handlungsstrang dreht sich um die "Tree Diagram", ein Supercomputer, der für die Berechnung von Esper-Entwicklung verantwortlich ist. Seine Zerstörung hat weitreichende Konsequenzen und führt zu neuen Spannungen zwischen den Fraktionen. Touma wird in diese Konflikte hineingezogen, oft als Vermittler oder Beschützer, insbesondere für seine Freunde und Verbündeten wie Mikoto Misaka, eine der stärksten Esper in Academy City, und Accelerator, ein ehemaliger Antagonist, der sich im Laufe der Serie weiterentwickelt.

Die Serie behandelt Themen wie Machtmissbrauch, ethische Dilemmata und die Koexistenz von Wissenschaft und Magie. Dabei werden die Charaktere vor moralische Entscheidungen gestellt, die ihre Loyalitäten und Überzeugungen auf die Probe stellen. Die Handlung ist durchzogen von intensiven Kämpfen, strategischen Manövern und emotionalen Momenten, die die Beziehungen zwischen den Charakteren vertiefen.

Neben Touma, Index und Mikoto spielen auch neue Charaktere eine wichtige Rolle, darunter Orsola Aquinas, eine Nonne, die in einen Konflikt zwischen der römisch-katholischen und der anglikanischen Kirche gerät, und Agnese Sanctis, die Anführerin einer magischen Fraktion. Diese Figuren tragen zur Vielfalt der Handlung bei und erweitern das bereits komplexe Universum der Serie.

Insgesamt präsentiert "A Certain Magical Index II" eine fortlaufende Erzählung, die die Grenzen zwischen Wissenschaft und Magie weiter auslotet und die Charaktere in immer größere Konflikte verstrickt. Die Serie baut auf den etablierten Elementen der ersten Staffel auf und führt neue Handlungsstränge ein, die das Gesamtbild der Geschichte erweitern.