"Vexille - 2077 Isolation of Japan" spielt in einer dystopischen Zukunft, in der Japan sich vollständig von der Außenwelt abgeschottet hat. Nachdem die japanische Regierung den Einsatz von Robotik und Biotechnologie stark eingeschränkt hatte, zog sich das Land hinter eine undurchdringliche Barriere zurück, die als "Rakuho" bekannt ist. Diese Abschottung führt dazu, dass der Rest der Welt keine Informationen über die Entwicklungen in Japan erhält. Die Vereinten Nationen verhängen daraufhin Sanktionen gegen Japan, und der Kontakt wird vollständig abgebrochen.

Die Protagonistin Vexille Serra ist eine Elite-Agentin des SWORD-Teams, einer Spezialeinheit der Vereinten Nationen. Zusammen mit ihrem Team wird sie beauftragt, die Geheimnisse Japans zu lüften, nachdem Gerüchte aufkommen, dass das Land verbotene Technologien entwickelt. Bei ihrer Mission dringen sie in das abgeschottete Japan ein und entdecken eine erschreckende Realität: Die japanische Bevölkerung wurde durch die Firma Daiwa Heavy Industries, die das Land kontrolliert, in hybride Wesen aus Mensch und Maschine verwandelt. Diese "Jags" genannten Kreaturen sind das Ergebnis eines Experiments, das darauf abzielt, die menschliche Existenz zu überwinden.

Vexille trifft auf Maria, eine ehemalige SWORD-Agentin, die in Japan geblieben ist und nun gegen Daiwa Heavy Industries kämpft. Maria enthüllt, dass die Firma eine Technologie namens "Siren" entwickelt hat, die es ermöglicht, menschliche DNA in Roboter zu integrieren. Diese Technologie bedroht nicht nur Japan, sondern die gesamte Menschheit. Vexille und Maria schließen sich zusammen, um Daiwa zu stoppen und die Wahrheit über Japans Isolation ans Licht zu bringen.

Im Verlauf der Geschichte wird deutlich, dass die Abschottung Japans nicht nur eine politische Entscheidung war, sondern auch eine Reaktion auf die ethischen und moralischen Konsequenzen der fortgeschrittenen Technologie. Der Film thematisiert die Grenzen zwischen Mensch und Maschine, die Verantwortung der Wissenschaft und die Auswirkungen von Isolation und Machtmissbrauch. Die Handlung ist geprägt von intensiven Action-Sequenzen, emotionalen Konflikten und einer düsteren Atmosphäre, die die dystopische Welt Japans unterstreicht.