Mewtwos Ursprung liegt in genetischen Experimenten unter der Leitung von Dr. Fuji, finanziert von Team Rockets Giovanni, mit dem Ziel, das mythische Pokémon Mew zu klonen, indem DNA einer versteinerten Mew-Wimper aus Guyana verwendet wurde. Dr. Fuji verfolgte auch sein eigenes Ziel, seine verstorbene Tochter Amber zu klonen. In einem Labor auf New Island wurde Mewtwo zusammen mit den Klonen Bulbasaurtwo, Charmandertwo, Squirtletwo und Ambertwo erschaffen. Während sie sich in Tanks entwickelten, kommunizierten sie telepathisch. Ambertwo leitete Mewtwos frühes Bewusstsein und brachte ihm Konzepte wie Wind, Sonnenlicht sowie Tag und Nacht bei. Sie betonte, dass „es wunderbar ist, am Leben zu sein“, und versicherte Mewtwo, dass seine Herkunft es nicht definiere.

Die anderen Klone erwiesen sich als instabil und verblassten, was in Ambertwos Auflösung gipfelte. Ihre letzten Worte bekräftigten den Wert des Lebens. Dieser Verlust löste einen psychischen Ausbruch bei Mewtwo aus, woraufhin die Wissenschaftler ein serum zur Gedächtnislöschung verabreichten. Obwohl das Serum die meisten Erinnerungen löschte, blieben Fragmente von Ambertwo und ihrer Botschaft erhalten. Als Mewtwo heranreifte, erkannte es seine künstliche Erschaffung und die ausbeuterischen Absichten der Wissenschaftler, was Wut entfachte, die es dazu trieb, das Labor zu zerstören und zu fliehen. Später rekrutierte Giovanni Mewtwo mit dem Versprechen einer Partnerschaft, behandelte es jedoch letztlich als Kampfwaffe. Als Mewtwo Giovannis Verrat und seine Aussage, dass Mewtwo nur ein Werkzeug sei, konfrontierte, zerstörte es die Team-Rocket-Basis und brach die Verbindung zu Menschen.

Mit einer nihilistischen Sichtweise betrachtete Mewtwo natürliche Pokémon und ihre menschlichen Partner als fehlerhaft. Es errichtete eine Festung auf New Island, erschuf eine Armee geklonter Pokémon (darunter Klone von Glurak, Turtok und Bisaflor, die subtil seine vergessenen Gefährten widerspiegelten) und lockte mächtige Trainer an, um seine Überlegenheit zu beweisen. Während eines entscheidenden Kampfes gegen Mew griff Ash Ketchum ein und wurde versteinert. Die vereinten Tränen von natürlichen und geklonten Pokémon belebten Ash wieder und zeigten Mewtwo, dass Mitgefühl über die Herkunft hinausgeht. Daraufhin löschte Mewtwo die Erinnerungen der Menschen an seine Existenz und zog sich mit seinen Klonen auf den Quena-Berg in Johto zurück.

Später spürte Giovanni – der seine Erinnerungen behalten hatte – Mewtwo auf dem Quena-Berg auf, um es erneut zu fangen. Mewtwo beschützte seine Klon-Gemeinschaft, besiegte Giovannis Truppen, entschied sich jedoch, den Berg zu verlassen, um weitere Gefährdungen zu vermeiden. Es beschloss, „im Schatten“ zu leben und die Sicherheit anderer über die Einsamkeit zu stellen. In einer späteren Begegnung traf Mewtwo erneut auf Ash, als es ein Schutzgebiet für misshandelte Pokémon auf einer Insel bewachte. Nachdem es Ash und Goh im Kampf auf die Probe gestellt hatte, erkannte es ihren respektvollen Umgang mit Pokémon an, bekräftigte seine Schutzrolle für Schwache und zog davon.

Eine andere Version erschien in „Der Mastermind der Mirage-Pokémon“, die technologisch vom diskreditierten Wissenschaftler Dr. Yung erschaffen wurde. Sein „Mirage-System“ erzeugte digitale Pokémon („Mirage-Pokémon“) ohne natürliche Schwächen. Nachdem er Professor Oak entführt und auf globale Pokémon-Daten zugegriffen hatte, erschuf Yung Mirage-Mewtwo als ultimative Waffe. Diese Version konnte ihre Gliedmaßen verformen, um Attacken anderer Pokémon nachzuahmen, wie z.B. Flammenwurf, indem sie eine Hand zu einem Arkani-Kopf formte, oder Solarstrahl via Tropius-förmigen Gliedmaßen. Im Gegensatz zum originalen Mewtwo besaß es keine Autonomie oder emotionale Tiefe und handelte nur unter Yungs Kontrolle. Während einer Konfrontation setzte Yung es ein, um Mirage-Mew zu zerstören und andere anzugreifen. Mirage-Mewtwo destabilisierte und löste sich nach Yungs Niederlage auf, da es nur eine Manifestation des korrumpierten Mirage-Systems war.

Mewtwo