"Macross Delta" spielt in der fernen Zukunft, in der die Menschheit die Galaxie erkundet und sich mit verschiedenen außerirdischen Zivilisationen auseinandersetzt. Die Handlung konzentriert sich auf den Konflikt zwischen der interstellaren Militärorganisation NUNS und der mysteriösen Var-Syndrom-Epidemie, die Menschen und Außerirdische in aggressive Wesen verwandelt. Die Delta-Einheit, eine spezielle Kampfgruppe, die aus Piloten und der Idol-Gruppe Walküre besteht, wird eingesetzt, um die Ausbreitung des Syndroms zu bekämpfen. Walküre nutzt Musik als Waffe, um die infizierten Individuen zu beruhigen und zu heilen.

Die Geschichte beginnt auf dem Planeten Al Shahal, wo der junge Pilot Hayate Immelman und die Walküre-Sängerin Freyja Wion aufeinandertreffen. Hayate, der zunächst kein klares Ziel im Leben hat, schließt sich der Delta-Einheit an, nachdem er Zeuge ihrer Fähigkeiten wird. Freyja, eine energische und optimistische Sängerin aus dem Dorf Windermere, träumt davon, ein Star zu werden, und sieht in Walküre ihre Chance. Zusammen mit Mikumo Guynemer, der mysteriösen und talentierten Frontsängerin von Walküre, und Mirage Farina Jenius, einer erfahrenen Pilotin und Nachfahrin einer berühmten Macross-Legende, bilden sie das Rückgrat der Delta-Einheit.

Der Konflikt eskaliert, als das Königreich Windermere, ein kleiner Planet mit einer mächtigen biotechnologischen Waffe namens "Fold-Wave", versucht, die Kontrolle über die Galaxie zu erlangen. Windermere nutzt das Var-Syndrom als Werkzeug, um seine Feinde zu schwächen und seine territorialen Ansprüche durchzusetzen. Die Delta-Einheit steht im Zentrum der Bemühungen, Windermeres Pläne zu vereiteln und gleichzeitig die Ursprünge des Syndroms zu erforschen. Im Laufe der Serie werden die persönlichen Hintergründe der Charaktere, insbesondere die Verbindungen zwischen Windermere und Walküre, näher beleuchtet.

Die Handlung verbindet epische Raumgefechte, emotionale Charakterentwicklungen und die zentrale Rolle der Musik als Mittel zur Heilung und Kommunikation. Die Beziehungen zwischen den Charakteren, insbesondere die Dreiecksdynamik zwischen Hayate, Freyja und Mirage, spielen eine wichtige Rolle in der Erzählung. "Macross Delta" bietet eine Mischung aus Science-Fiction, Action und Musik, die die Tradition der Macross-Reihe fortsetzt und gleichzeitig neue Elemente einführt.