"Saint Seiya: Knights of the Zodiac - Battle for Sanctuary" setzt die Handlung des klassischen "Saint Seiya"-Franchises fort und konzentriert sich auf den finalen Kampf um das Heiligtum. Die Bronze Saints – Seiya, Shiryu, Hyoga, Shun und Ikki – stehen vor ihrer größten Herausforderung, als sie sich gegen die Gold Saints stellen müssen, um die Göttin Athena zu retten. Athena wurde von ihrem eigenen Mentor, dem Großpatriarchen, vergiftet, der sich als der böse Gemini Saga entpuppt. Um das Gegengift zu erhalten, müssen die Bronze Saints innerhalb von zwölf Stunden die zwölf Häuser des Heiligtums durchqueren und die mächtigen Gold Saints besiegen, die als Wächter der Häuser fungieren.

Jedes Haus repräsentiert eines der zwölf Tierkreiszeichen und wird von einem Gold Saint beschützt, der über immense Kräfte und einzigartige Fähigkeiten verfügt. Die Bronze Saints müssen ihre eigenen Kräfte, ihre Entschlossenheit und ihre Freundschaft auf die Probe stellen, um diese Hindernisse zu überwinden. Dabei werden ihre individuellen Hintergründe und Motivationen weiter vertieft, während sie sich ihren eigenen Ängsten und Schwächen stellen.

Im Laufe der Serie werden die wahren Absichten des Großpatriarchen aufgedeckt, und es kommt zu dramatischen Konfrontationen, die das Schicksal der Erde und der Menschheit bestimmen. Die Handlung ist geprägt von intensiven Kämpfen, emotionalen Momenten und der fortwährenden Betonung von Themen wie Loyalität, Opferbereitschaft und der Kraft des menschlichen Willens. Die Bronze Saints müssen nicht nur ihre physischen Grenzen überwinden, sondern auch ihre spirituelle Stärke unter Beweis stellen, um Athena zu retten und das Gleichgewicht der Welt wiederherzustellen.