In "Lupin III: Alcatraz Connection" geht es um den Meisterdieb Arsène Lupin III, der in ein kompliziertes Komplott verwickelt wird, das sich um eine geheime Waffe dreht. Die Geschichte beginnt mit Lupin, der in San Francisco einen mysteriösen Anruf erhält, der ihn auf eine Spur führt. Der Anrufer behauptet, Zugang zu einer hochmodernen Waffe zu haben, die auf der ehemaligen Gefängnisinsel Alcatraz versteckt ist. Lupin, immer auf der Suche nach einer neuen Herausforderung und einem lukrativen Ziel, beschließt, der Sache nachzugehen.

Auf seiner Mission trifft Lupin auf seine üblichen Verbündeten: Daisuke Jigen, den meisterschützen und treuen Begleiter, Goemon Ishikawa XIII, den Samurai mit dem unzerstörbaren Schwert, und Fujiko Mine, die rätselhafte und manipulative Diebin, deren Loyalität oft unklar ist. Zusammen versuchen sie, die Geheimnisse von Alcatraz zu lüften und die Waffe zu bergen. Dabei geraten sie in Konflikt mit einer mächtigen Organisation, die ebenfalls hinter der Waffe her ist. Diese Organisation wird von einem skrupellosen Anführer geleitet, der bereit ist, alles zu tun, um die Kontrolle über die Waffe zu erlangen.

Die Handlung entwickelt sich zu einem Wettlauf gegen die Zeit, bei dem Lupin und seine Crew nicht nur die Waffe finden, sondern auch verhindern müssen, dass sie in die falschen Hände gerät. Dabei müssen sie sich zahlreichen Hindernissen stellen, darunter hochmoderne Sicherheitssysteme, bewaffnete Wachen und die raue Umgebung der Insel. Die Geschichte ist geprägt von typischen Elementen der Lupin-III-Reihe, wie cleveren Diebstählen, actionreichen Verfolgungsjagden und humorvollen Dialogen, die die Dynamik zwischen den Charakteren unterstreichen.

Im Laufe der Handlung werden die wahren Absichten der verschiedenen Parteien enthüllt, und Lupin muss seine Fähigkeiten als Meisterdieb und Strategie unter Beweis stellen, um das Chaos zu überleben und seine Ziele zu erreichen. Die Handlung bleibt bis zum Ende spannungsgeladen, mit unerwarteten Wendungen und einem Finale, das die Zuschauer in Atem hält.