"Mobile Suit Gundam SEED" spielt in einer fernen Zukunft, in der die Menschheit in zwei genetisch unterschiedliche Gruppen geteilt ist: die natürlich geborenen "Naturals" und die genetisch optimierten "Coordinators". Der Konflikt zwischen diesen Gruppen eskaliert in einem Krieg zwischen der Erde, die hauptsächlich von Naturals bewohnt wird, und den PLANTs, einer Gruppe von Raumkolonien, die von Coordinators kontrolliert werden. Die Handlung beginnt mit einem Überraschungsangriff der ZAFT-Streitkräfte, der militärischen Organisation der Coordinators, auf die Erde, bei dem sie fortschrittliche Mobile Suits, sogenannte Gundams, einsetzen.

Der Protagonist Kira Yamato, ein junger Coordinator, der auf einer neutralen Kolonie lebt, wird unerwartet in den Konflikt hineingezogen, als ZAFT die Kolonie angreift, um die geheimen Gundams zu erbeuten, die dort entwickelt wurden. Kira übernimmt die Kontrolle über einen der Gundams, den Strike, um seine Freunde und die Kolonie zu schützen. Dabei wird er mit der moralischen Komplexität des Krieges konfrontiert, insbesondere als er feststellt, dass sein bester Freund Athrun Zala auf der Seite von ZAFT kämpft.

Die Handlung folgt Kira und seinen Freunden, die sich der Erdallianz anschließen, während sie versuchen, den Krieg zu überleben und ihre eigenen Überzeugungen zu bewahren. Kira entwickelt sich von einem unerfahrenen Piloten zu einem erfahrenen Kämpfer, der immer wieder mit den ethischen Dilemmata des Krieges konfrontiert wird. Gleichzeitig wird die Beziehung zwischen Kira und Athrun zunehmend angespannt, da sie auf unterschiedlichen Seiten des Konflikts stehen.

Parallel dazu wird die Geschichte von Lacus Clyne, einer friedensstiftenden Figur und Tochter eines einflussreichen PLANT-Politikers, sowie von Cagalli Yula Athha, einer Prinzessin der neutralen Nation Orb, erzählt. Beide Frauen spielen eine zentrale Rolle bei der Vermittlung zwischen den Konfliktparteien und beeinflussen die Entscheidungen der Hauptcharaktere.

Der Krieg eskaliert weiter, als beide Seiten immer mächtigere Waffen einsetzen, darunter die Neutron Jammer Canceller, eine Technologie, die nukleare Waffen wieder einsetzbar macht. Die Handlung gipfelt in einer Reihe von entscheidenden Schlachten, in denen Kira und Athrun gezwungen sind, ihre Loyalitäten und Freundschaften zu überdenken. Am Ende steht die Hoffnung auf eine friedliche Lösung, obwohl die Spannungen zwischen Naturals und Coordinators weiterhin bestehen.

"Mobile Suit Gundam SEED" verbindet politische Intrigen, persönliche Konflikte und spektakuläre Mechakämpfe zu einer komplexen Erzählung, die die Auswirkungen von Krieg und Diskriminierung auf Individuen und Gesellschaften untersucht.